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30 abr 2022

Factores de Crecimiento

Son sustancias mitógenas, es decir que provocan el crecimiento estimulando la división celular. Asimismo, muchos de estos factores actúan localmente, como autocrinos o paracrinos. Además, son varias hormonas recientemente descubiertas llamadas factores de crecimiento, los cuales, juegan un papel importante en el desarrollo, el crecimiento y la reparación del tejido. Se puede recalcar, que varias hormonas como: el factor de crecimiento similar a la insulina, la timosina, la insulina, las hormonas tiroideas, la hormona de crecimiento humano y la prolactina; estimulan el crecimiento y la división celular. No obstante, estos son:

1) Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF epidermal growth factor): Producido en las glándulas submaxilares (salivales); estimula la proliferación de las células epiteliales, fibroblastos, neuronas y astrocitos; suprime algunas células cancerosas y la secreción de jugo gástrico por el estómago. Es una proteína que contiene 53 residuos aminoácidos y tres enlaces disulfuro, la cual, estimula el crecimiento y la diferenciación celular combinándose con su receptor EGFR; tiene una masa molecular de 6 kilodaltons. Además, es importante en la curación de heridas y quemaduras; regula la inflamación y la acción de los fibroblastos y estimula el crecimiento de las células epiteliales para la reparación del tejido.

Por otra parte, al igual que el TGF-α—y junto con las hormonas y neurotransmisores—desempeña una importante función en la comunicación intercelular. Todos estos pertenecen a la familia de los factores de crecimiento epidérmico y utilizan el mismo receptor. EGF tiene capacidad mitogénica sobre una amplia variedad de tipos celulares: epiteliales, hepatocitos y fibroblastos. Esta actividad es importante en la cicatrización de heridas, situación en la que los macrófagos, queratinocitos y otras células inflamatorias que migran a la zona dañada segregan EGF, que se distribuye ampliamente en secreciones tisulares y fluidos.

El receptor para EGF (EGFR) es en realidad una familia de 4 moléculas con actividad intrínseca tirosina quinasa. La molécula receptora mejor caracterizada se denomina EGFR1, ERB B1 o simplemente EGFR. Se han detectado mutaciones y amplificaciones de EGFR en cáncer de pulmón, de cabeza y cuello, de mama, glioblastomas y otros tipos de cáncer.

2) Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas (PDGF platelet-derived growth factor): Producido en las plaquetas sanguíneas; es una glicoproteína dimérica compuesta de dos cadenas A (-AA) o dos B (-BB) o una combinación de las dos (-AB); estimula la proliferación de la neuroglia, de las fibras de músculo liso y fibroblastos; parece participar en la curación de heridas; puede contribuir al desarrollo de aterosclerosis.

Por otra parte, desempeña un rol en el desarrollo embriogénico, proliferación celular, migración celular y angiogénesis. También se ha asociado a algunas enfermedades tales como arterioesclerosis, fibrosis y enfermedades malignas. Adicionalmente el PDGF es un elemento requerido en la división celular de los fibroblastos, una clase de célula del tejido conjuntivo. Esencialmente, permite a las células saltar a la fase G1 del ciclo celular con el fin de dividirse. También se sabe que PDGF mantiene la proliferación de las células progenitoras de oligodendrocitos.

3) Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FCF) o Fibroblástico (FGF fibroblast growth factors): Presente en la glándula hipófisis y el cerebro; estimula la proliferación de varias células derivadas del mesodermo embrionario (fibroblastos, células suprarrenales, fibras de músculo liso, condrocitos y células endoteliales); también estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Además, aumenta el índice de actividad mitótica y síntesis de ADN facilitando la proliferación de varias células precursoras, como el condroblasto, colagenoblasto, osteoblasto, entre otras; que forman el tejido fibroso, de unión y soporte del cuerpo. Este factor también ha sido relacionado con la angiogénesis tumoral en procesos oncogénicos.

Por otra parte, esta familia de factores de crecimiento contiene más de 20 miembros, de los cuales FCF ácido (aFCF o FCF-1) y FCF básico (bFCF o FCF-2) son los mejor caracterizados. En este sentido, los FCF transducen señales de crecimiento a través de 4 receptores con actividad tirosina kinasa intrínseca (FCFR 1-4). FCF-1 se une a todos los receptores. FCF-7 se conoce también como factor de crecimiento de keratinocitos (FCK) o KGF del inglés por keratinocyte growth factor.

Asimismo, cuando se liberan los FCF, se asocian con el heparan sulfato de la matriz extracelular, que sirve como almacén de factores inactivos. No obstante, ellos contribuyen a diferentes tipos de respuestas, como la cicatrización de heridas, la hematopoyesis, la angiogénesis o el desarrollo embrionario. Para ello, realizan funciones muy variadas:

*FCF-2 y KGF (FCF-7) contribuyen a la reepitelización de los tejidos dañados durante la cicatrización.

*FCF-2 tiene una actividad inductora de formación de vasos sanguíneos, por lo que es importante en la angiogénesis.

*Diferentes tipos de FCF son importantes durante el proceso de diferenciación de las diferentes líneas de células sanguíneas.

*Varios tipos de FCF participan en la diferenciación del músculo esquelético y cardíaco, en la maduración de los pulmones y en la especificación de los hepatocitos a partir de las células del endodermo.

*FCF-21 estimula la captación de glucosa por los adipocitos.

4) Factor de Crecimiento Nervioso (NGF nerve growth factor): Producido en las glándulas submaxilares (salivales) y en el hipocampo del cerebro; es una proteína dímera, donde cada una de las cadenas polipeptídicas tiene un peso molecular de 13.250 daltones; estimula el crecimiento de los ganglios en la vida embrionaria, mantiene el sistema nervioso simpático; estimula la hipertrofia y la diferenciación de las neuronas. Presente en el sistema nervioso y otros sistemas del cuerpo humano, necesaria para la supervivencia y desarrollo de las neuronas en el período embrionario. Otra función consiste en dirigir el crecimiento de las vías nerviosas hacía sus órganos efectores durante el período fetal.

Por otro lado, en las neuronas maduras regula la síntesis de la norepinefrina. En el sistema nervioso central existen neuronas colinérgicas sensitivas sensibles a NGF, que inervan diferentes estructuras, incluido el hipocampo, que realiza importante papel en la memoria y en el aprendizaje. Los factores que intervienen en el desarrollo de las células del sistema nervioso reciben el nombre de factores neurotróficos. Los factores neurotróficos que mejor se conocen en la actualidad son:

*Factor de Crecimiento Nervioso (NGF): Descrito con anterioridad.

*Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF brain-derived neurotrophic factor): Es una proteína que se encuentran en el cerebro y el tejido periférico. constituyen un medio de comunicación de las neuronas, distinto de la sinapsis. Actúan como mensajeros químicos de acción local. Todas las células de los tejidos que reciben innervación sensitiva, igual que todas las células del sistema nervioso, producen estos factores neurotróficos.

*Neurotrofina-3 (NT-3): Es una proteína que tiene la actividad en ciertas neuronas del sistema nervioso periférico y central, que ayuda a la supervivencia y la diferenciación de las neuronas existentes, y potenciar el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y la sinapsis. La NT-3 es único entre las neurotrofinas en el número de neuronas que potencialmente pueden estimular, dada su capacidad de activar dos de los receptores de neurotrofinas tirosina quinasa (TrkC y TrkB). Los ratones nacidos sin la capacidad de sintetizar NT-3 tienen pérdida de la propiocepción y de subconjuntos de neuronas sensoriales mecanorreceptoras.

*Factor Neurotrófico Ciliar (CNTF Ciliary neurotrophic factor): Es una hormona polipeptídica y un factor neurotrófico cuyas acciones se han estudiado principalmente en el sistema nervioso, donde promueve la síntesis de neurotransmisores y el crecimiento de neuritas en ciertas poblaciones neuronales, incluidos los astrocitos . Es un neuropéptido hipotalámico que es un potente factor de supervivencia para neuronas y oligodendrocitos y puede ser relevante para reducir la destrucción de tejidos durante los ataques inflamatorios. También se ha demostrado que se expresa en las células de la superficie del hueso y reduce la actividad de las células formadoras de hueso (osteoblastos).

5) Factores de Angiogénesis Tumoral (TAF Tumor Angiogenesis Factors): Producido por células normales y tumorales; estimula el crecimiento de nuevos capilares, la regeneración de los órganos y la curación de heridas.

6) Factores de Crecimiento Transformante (TGF transforming growth factor): Producido por diversas células como moléculas separadas llamadas: TGF-alfa tiene actividades similares al factor de crecimiento epidérmico. No obstante, este se identificó originalmente en células transformadas por virus de sarcoma, y está implicado en la proliferación de tejidos epiteliales embrionarios y adultos, así como en procesos de transformación tumoral. TGF-α presenta homologías con el EGF, puesto que utiliza el mismo receptor y realiza funciones similares.

Y TGF-beta inhibe la proliferación de muchos tipos celulares. Incluye tres isoformas y otros factores variados, como la proteína morfogénica ósea (BMP), activinas, inhibinas y la hormona antimulleriana. Son un tipo de proteínas, denominados citocinas, que están involucradas en procesos celulares como hematopoyesis, proliferación celular, angiogénesis, diferenciación, migración y apoptosis celular, por lo que es fundamental durante la embriogénesis y el desarrollo.

La molécula con una función más amplia es TGF-β1 y es la que se utiliza como factor de referencia. Es una proteína homodimérica, producida por una gran variedad de células, como plaquetas, células endoteliales, linfocitos y macrófagos. Se sintetiza como un precursor inactivo, que debe ser escindido proteolíticamente para generar la proteína activa. TGF-β tiene muchos efectos diferentes (se dice por ello que tiene un efecto pleiotrópico), a veces opuestos, en función del tipo de tejido afectado y el tipo de daño.

*En la mayoría de las células epiteliales, TGF-β es un inhibidor del crecimiento, ya que promueve la expresión de inhibidores del ciclo celular de las familias Cip/Kip e INK4/ARF. En cuanto a las células del mesénquima, el efecto de TGF-β depende del entorno, pero puede promover la invasión y la metástasis durante el crecimiento de un tumor. A menudo, durante el desarrollo de un tumor se pierde TGF-β, lo que proporciona una ventaja adaptativa a las células tumorales.

*TGF-β es un agente fibrogénico importante, que estimula la quimiotaxis hacia los fibroblastos y aumenta la expresión de colágeno, fibronectina y proteoglicanos. Además disminuye la actividad de las proteasas de la matriz extracelular y aumenta las actividades inhibidoras de proteasas, lo que resulta en una disminución de la degradación del colágeno. Por todo ello, TGF-β está implicado en el desarrollo de fibrosis en varios procesos de inflamación crónica, sobre todo en los pulmones, los riñones y el hígado. Además se observa una expresión elevada de TGF-β en cicatrices hipertróficas, esclerosis sistémicas y en el síndrome de Marfan.

*TGF-β tiene una fuerte acción antiinflamatoria, pero puede aumentar algunas funciones inmunes. Así, en ratones knock-out para TGF-β1 tienen defectos en linfocitos T reguladores, lo que genera una inflamación extensa con abundante proliferación de linfocitos T y diferenciación de CD4+ en linfocitos "helper" Th1 y Th2.

7) Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF, GCSF o CSF 3 Granulocyte colony-stimulating factor): Es una glucoproteína que se produce en por diferentes células del organismo, incluyendo células endoteliales, macrófagos y otras células del sistema inmunitario; estos G-CSF promueve la maduración de células precursoras localizadas en la médula ósea a neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco presente en la sangre; también favorece la activación de los neutrófilos y su liberación al torrente sanguíneo. Cuando tiene lugar una infección bacteriana, la liberación de G-CSF aumenta de forma natural, debido a que algunos componentes del agente infeccioso estimulan su producción. El G-CSF produce un aumento en la maduración de los neutrófilos y su liberación a la sangre. Los neutrófilos a su vez atacan a los agentes infecciosos, favoreciendo su destrucción.

8) Factor de Crecimiento de Hepatocitos (HGF Hepatocyte growth factor): Es un factor de crecimiento que tiene capacidad mitogénica sobre los hepatocitos y la mayor parte de las células epiteliales. Los HGF tienen capacidad morfogenética durante el desarrollo embrionario, promueve la migración celular y mejora la supervivencia de los hepatocitos. Se produce en forma inactiva como una cadena única (pro-HGF) por fibroblastos, células del mesénquima, células endoteliales y células del hígado (excepto parénquima). La forma inactiva es activada por serina proteasas liberadas en los tejidos dañados. El receptor para HGF (c-MET) se encuentra sobreexpresado y mutado a menudo en cáncer, sobre todo en carcinomas renales y papilares de la tiroides.

9) Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF vascular endotelial growth factor): Es una proteína señalizadora implicada en la vasculogénesis (formación de novo del sistema circulatorio embrionario) y en la angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos provenientes de vasos preexistentes). Como su propio nombre indica, las acciones del VEGF han sido estudiadas en las células del endotelio vascular, aunque también tiene efectos sobre otros tipos celulares (por ejemplo, estimula la migración de monocitos/macrófagos, neuronas, células epiteliales renales y células tumorales). In vitro, se ha demostrado que estimula la división y la migración de células endoteliales. También es un vasodilatador e incrementa la permeabilidad vascular; originalmente recibía el nombre de factor de permeabilidad vascular (vascular permeability factor).

Por otra parte, incluye las proteínas homodiméricas VEGF-A (que es la que se designa normalmente al hablar de VEGF) se encarga de la angiogénesis (↑ Migración de células endoteliales, ↑ mitosis de células endoteliales, ↑ actividad de la Metano monooxigenasa, ↑ actividad de la integrina αvβ3, creación de la luz de los vasos sanguíneos y creación de las fenestraciones de los vasos), Quimiotáctico para macrófagos y granulocitos, y Vasodilatación (indirectamente, por liberación de NO), VEGF-B que se encarga de la angiogénesis embrionaria, VEGF-C que se encarga de la linfangiogénesis, VEGF-D es necesario para el desarrollo de la vasculatura linfática que rodea los bronquiolos, y PIGF (placental growth factor) importante para la vasculogénesis y necesario durante isquemia, inflamación, cicatrización y cáncer.

10) Factor de Crecimiento de Células Progenitoras (SCF): En biología y medicina, el factor de células madre, también conocido con las iniciales SFC, del inglés Stem Cell Factor, es una citoquina que actúa como un factor de crecimiento, estimulando la hematopoyesis por la médula ósea, la generación de melanocitos en la piel y la formación de espermatozoides. Cumple su función uniéndose al receptor celular c-KIT (CD117). Su importancia en medicina, es que se emplea, junto con otras citocinas, para facilitar el cultivo de células madre hematopoyéticas en el laboratorio, con la finalidad de emplearlas posteriormente en un trasplante de médula ósea.

11) Factores de Crecimiento Similares a la Insulina (IGF) o Somatomedinas: Es una hormona similar en estructura molecular a la insulina, por otro lado, es una proteína que consiste de 70 aminoácidos en una sola cadena con tres puentes disulfuro intramoleculares; y su peso molecular es de 7649 daltons.

No obstante, son secretadas por las células del hígado, el músculo esquelético, el cartílago, los huesos y otros tejidos, en respuesta a la hormona de crecimiento humano, por lo que, estos son un mediador principal de los efectos de la hormona del crecimiento. En este sentido, los IGF pueden entrar en el torrente sanguíneo desde el hígado o actuar localmente en otros tejidos como hormonas autocrinas o paracrinas. 

Asimismo, su mecanismo de acción radica en que la hormona del crecimiento es producida en la adenohipófisis y liberada al torrente sanguíneo, estimula el hígado a producir IGF-1. Seguidamente, este estimula el crecimiento del cuerpo de forma sistémica, y tiene efectos promotores del crecimiento en casi todas las células del cuerpo, especialmente el músculo esquelético, cartílago, hueso, hígado, nervios, piel, células hematopoyéticas y pulmón. Además, de los efectos similares a la insulina, el IGF-1 también puede regular el desarrollo y crecimiento celular, especialmente en las células nerviosas, como también la síntesis de ADN celular.

Por otra parte, su acción principal es mediada por la unión a su receptor específico, el receptor de factor de crecimiento insulínico tipo 1, abreviado como IGF1R, presente en los tejidos mencionados anteriormente. Por consiguiente, en la unión al IGF1R, un receptor tirosina quinasa, inicia la señalización intracelular. Se puede mencionar, que el IGF-1 es uno de los activadores naturales más potentes de la transducción de señal PKB (proteína quinasa B), un estimulador del crecimiento y proliferación celular, y un potente inhibidor de la muerte celular programada.

En resumen, juega un papel importante en el crecimiento infantil (los mayores niveles se producen en la pubertad, los menores en la infancia y la vejez), y en el adulto continúa teniendo efectos anabolizantes.

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Autor

Prof. Arnaldo Rodríguez

Educación mención Biología

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